Studio: Attività Anti-Neoplastica dei Cannabinoidi

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Articolo di AE Munson, LS Harris, MA Friedman, WL Dewey, e RA Carchman
Traduzione di Stefano Auditore

Journal of National Cancer Institute, vol. 55, n ° 3, settembre 1975

Supportato da Public Health Service concessione DA00490 dal National Institute on Drug Abuse, Servizi di Salute & Mental Health Administration, da una sovvenzione da parte del Alexander e Margaret Stewart Trust Fund, e da una sovvenzione istituzionale della American Cancer Society.

Dipartimento di Farmacologia e la MCV / VCU Cancer Center, Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University. Richmond, in Virginia 23298

Estratto in Sintesi

La crescita  dell’adenocarcinoma polmonare di Lewis fu ritardata dalla somministrazione orale di delta-9-tetraidrocannabinolo, delta-8-tetraidrocannabinolo, e cannabinolo (CBN), ma non il cannabidiolo (CBD).

Animali trattati per 10 giorni consecutivi con delta-9-THC, iniziando il giorno dopo l’impianto del tumore, hanno dimostrato una azione dose-dipendente della crescita tumorale ritardata.

I topi trattati per 20 giorni consecutivi con il delta-8-THC e CBN avevano ridotto le dimensioni del tumore primario.CBD non ha mostrato alcun effetto inibitorio sulla crescita del tumore a 14, 21 o 28 giorni. Delta-9-THC, delta-8-THC e CBN aumentato il tempo medio di sopravvivenza (36% a 100 mg / kg, 25% con 200 mg / kg, e il 27% a 50 mg / kg, rispettivamente), mentre CBD non lo ha fatto. Delta-9-THC somministrato per via orale ogni giorno fino alla morte in dosi di 50, 100 o 200 mg / kg non ha aumentato la vita-campate (C57BL / 6 X DBA / 2) F (BDF) topi che ospitano il L1210 leucemia murina.

Tuttavia, il delta-9-THC somministrato quotidianamente per 10 giorni hanno inibito significativamente la leucemia indotta da virus splenomegalia del 71% a 200 mg / kg, rispetto al 90,2% per actinomicina D. Esperimenti con midollo osseo e cellule del polmone di Lewis isolate incubati in vitro con delta-8-THC, delta-9-THC hanno mostrato una (10 -4 10 -7) inibizione dose-dipendente (80-20%, rispettivamente) di timidina triziata e uptake 14C-uridina in queste cellule. CBD era attivo solo in alte concentrazioni (10 -4)

Introduzione

Indagini dei processi fisiologici colpite dalle constitutuenti psicoattive della Cannabis [delta-9-tetraidrocannabinolo (delta-9-THC) e delta-8-tetraidrocannabinolo (delta-8-THC)] purificati dalla Cannabis sativa sono estese (1).

Tuttavia, solo recentemente sono stati fatti tentativi per chiarire le basi biochimiche per la loro attività citotossica o citostatica.

Leuchtenberger et al. (2) hanno dimostrato che le culture polmonari umane esposte a fumo di Cannabis mostravano alterazioni nella sintesi del DNA, con la comparsa di ponti anaphase.

Zimmerman e McClean (3), studiando sintesi macromolecolare in Tetrahymena, indicato che concentrazioni molto basse di delta-9-THC inibite RNA, DNA, delle proteine ​​e l’citolisi prodotta. Stenchever et al. (4) ha mostrato un aumento del numero di cromosomi danneggiati o rotti in consumatori cronici di Cannabis. Il Delta-9-THC somministrato inibito nel midollo osseo (5), e Kolodny et al. (6) ha riferito che la Cannabis può alterare la secrezione di testosterone e la spermatogenesi. Inoltre, Nahas et al. (7) hanno dimostrato che in consumatori cronici di Cannabis c’è una reattività dei linfociti ridotta ai mitogeni, misurato con l’assorbimento della timidina.

Le osservazioni suggeriscono che la marijuana (delta-9-THC) interferisce con i processi biochimici vitali delle cellule, anche se nessun meccanismo preciso è ancora stato stabilito. Un rapporto preliminare da questo laboratorio (9) ha indicato che la capacità di delta-9-THC di interferire con le funzioni cellulari normali potrebbe rivelarsi efficace contro neoplasie.

Questo rapporto rappresenta uno sforzo per provare vari cannabinoidi in diversi in vivo e in sistemi tumorali in vitro per determinare i tipi di tumori che sono sensibili a questi composti e rivelare i loro possibili siti biochimici di azione (s).

Materiali e metodi

I sistemi tumorali utilizzati sono stati la Lewis adenocarcinoma del polmone, leucemie L1210, e B-tropico amico leucemia.

Sistemi in vivo .

tumore polmonare Lewis: Per la manutenzione del carcinoma polmonare di Lewis, circa 1-mm3 di pezzi di tumore sono state trapiantate in topi C57BL / 6 con un trequarti 15-gauge. Negli esperimenti che coinvolgono la chemioterapia, 14 – per i tumori 18 giorni di età sono stati asportati, liberata dai detriti e tessuto necrotico, e tagliato in piccoli frammenti (= 1mm3). Tessuto tumorale è stato quindi posto in tripsina 0,25% in terreno Dulbecco con penicillina 100 U / ml e streptomicina 100 mcg / ml. Dopo 90 minuti di incubazione a 22 gradi C, azione tripsina è stata interrotta mediante l’aggiunta di terreno completo contenente inattivato a caldo siero fetale di vitello (concentrazione finale del 20%). Le cellule sono state lavate due volte in terreno completo, enumerati in un contatore Coulter (Modello ZB1) o su un emocitometro, e sospese in terreno privo di siero ad una concentrazione di 5 x 10 6 cellule / ml. Avanti 1 x 10 6 cellule sono state iniettate nel muscolo giusto gluteur cerva, e farmaci somministrati come descritto in “Risultati”. Regimi standard forniti per 10 dosi giornaliere consecutive che iniziano 24 ore dopo l’inoculo del tumore.Peso corporeo sono stati registrati prima dell’inoculazione del tumore e settimanali per 2 settimane. Dimensione del tumore è stata misurata settimanale per la durata dell’esperimento e convertito in peso del tumore mg, come descritto da Mayo (10).

Leucemia: virus della leucemia Friend B-tropico (FLV) è stata mantenuta in topi BALB / c, e valutazione farmacologica condotto negli stessi animali. Piscine di virus sono stati preparati dal plasma di topi trattati FLV e conservati a -70 ° C. In esperimenti con FLV, 0,2 ml di una diluizione 1/20 di plasma (derivati ​​da topi infettati FLV) in mezzo è stato inoculato in topi BALB ip / topi c. I cannabinoidi sono stati somministrati per via orale al giorno per 10 giorni consecutivi a partire 24 ore dopo l’inoculazione del virus. Ventiquattro ore dopo l’ultima somministrazione del farmaco, i topi sono stati uccisi da dislocazione cervicale, e la milza rimossi e pesati. I topi non date FLV sono stati trattati come descritto sopra, per valutare possibili splenomegalia farmaco-indotta.

L1210 leucemia: la leucemia murina L1210 è stata mantenuta in topi DBA / 2 mediante trasferimenti settimanali di 10 (alla quinta potenza) cellule derivate dalla cavità peritoneale. In questi esperimenti, 10 (quinta potenza) cellule leucemiche sono state inoculate in ip (C57BL / 6 X DBA / 2) F 1 (BDF 1) topi, ei topi sono stati trattati giornalmente per 10 giorni consecutivi a partire 24 ore dopo l’inoculazione delle cellule tumorali. Tempo medio di sopravvivenza è stato utilizzato come indice dell’attività del farmaco.

Nei sistemi cellulari in vitro

Lewis tumore del polmone: Abbiamo ottenuto Lewis cellule tumorali polmonari isolate sottoponendo a 1 mm (terza potenza) sezioni di tumore al 0,25% tripsina a 22 gradi C e mescolando per 60-90 minuti. Dopo tripsinizzazione, le cellule sono state centrifugate (1000 rpm per 10 min) e lavate due volte in terreno Dulbecco contenente siero di vitello fetale inattivato al calore 20%. Sono stati poi ricostituiti a 10 7 cellule / ml di 200 millimetri glutammina, 5.000 U penicillina, streptomicina e 5000 mcg. Cellule tumorali (3-6 ml) sono state dispensate in 25 ml Erlenmeyer e pre-incubate con eithe il farmaco o il veicolo farmaco per 15 minuti in un agitatore metabolica Dubnoff a 37 ° C in atmosfera al 5% di CO2 – 95%) 2. Dopo la pre-incubazione, 10 UCL timidina contenente tritio (3H-TdR) (10 UCI 57 Ci / mmol;. New England Nuclear Corp., Boston, Mas) è stato aggiunto ad ogni pallone e incubata per varie volte, dopo di che 1 ml aliquote sono state rimossi e posti in 10 X provette da 75 mm contenenti 1 ml di acido tricloroacetico al 10% (TCA) a 4 ° C. I campioni TCA-precipated vennero quindi filtrata 0.45-u filtri Millipore e lavato due volte con 5 ml di 10% TCA a 4 ° C. I filtri sono stati trasferiti in fiale di scintillazione liquida e contati in un cocktail toluene contenente Liquifluor (New England Nuclear Corp.) (4 litri di toluene e 160 ml Liquifluor). I campioni sono stati poi contati in uno scintillatore liquido.

Midollo osseo: le cellule del midollo osseo sono state derivate dalle tibie e fibule di BDF 1 topi. Mezzo di un ml Dulbecco contenente 1 U di eparina / ml è stata forzata attraverso ciascun osso da una siringa da 1 ml con un ago da 26 gauge. Le cellule sono state lavate tre volte, le cellule nucleate venivano registrati su un emocitometro e vitalità cellulare è stata accertata dal trypan blu esclusione. Numero di cellule è stato regolato a 10 (settima) cellule / ml con mezzo di eparina-libera Dulbecco e incubate a 4 ° C per 15 minuti. Cellule del midollo osseo sono stati poi dispensati (3-5 ml) in A25-ml beute contenenti il ​​farmaco di prova o il veicolo farmaco. Questo periodo di preincubazione è seguita l’aggiunta di 10 ul 3H-TdR e le procedure eseguite come descritto per le cellule polmonari Lewis isolate.

L1210: L1210 cellule sono derivate da topi DBA / 2 come descritto sopra. Essi sono stati ottenuti da DBA / 2 topi inoculati e 7 giorni prima dell’esperimento dalla cavità peritoneale essere lavata con terreno contenente 10 ml di eparina Dulbecco (5 U / ml). Le cellule sono state lavate tre volte in mezzo, e il lavaggio mezzo finale non conteneva eparina. Le cellule sono state risospese in 10 (settima) cellule / ml e trattati come descritto sopra. Le cellule sono state contate ordinariamente con un emocitometro per la determinazione della vitalità cellulare con tripan blu e per Lewis tumore del polmone e L1210 cellule, è stato utilizzato anche un apparato Coulter (Modalità ZB1). Tutti gli altri reagenti sono del grado più alta qualità disponibile. Actinomicina D, 5-fluorouracile (5-FU) e citosina arabinoside (Ara-C) sono stati forniti dalla Filiale Drug Development, National Cancer Institute (NCI).

Cannabinoidi: Le strutture dei quattro composti sono mostrati in testo-figura 1.

1

 

Tutto in natura in Cannabis e sono stati sintetizzati chimicamente. Questi farmaci sono stati forniti dal National Institute on Drug Abuse o l’Istituto per la Ricerca Sheehan, Cambridge, Massachusetts. Nella preparazione dei farmaci, i cannabinoidi sono stati complessati con albumina o solubilizzati in Emulphor-alcool. Entrambi i preparati prodotti simili attività antitumorale. Con l’albumina, i cannabinoidi sono stati preparati nel modo seguente: Una soluzione stock di 150 mg di cannabinoidi per ml di etanolo assoluto è stato fatto. Sei ml di questa soluzione è stata posta in un pallone da 200 ml. L’etanolo è stato evaporato sotto una corrente di azoto e 2.100 mg liofilizzato albumina di siero bovino (BSA) aggiunto. Dopo l’aggiunta di 20 ml di acqua distillata, le sostanze vengono agitati con una bacchetta di vetro in un sonicatore finché un buon sospensione è stata raggiunta. Acqua distillata sufficiente era la aldded di rendere la diluizione desiderata. Le concentrazioni sono stati regolarmente controllati con un gascromatografo. Quando Emulphor-alcool è stato usato come veicolo, la quantità desiderata di cannabinoidi è stata sonicata in una soluzione di volumi uguali di etanolo assoluto e Emulphor (El-620, GAF Corp., New York, NY) e poi diluita con NaCl 0,15 N per un rapporto finale di 1: 1: 4 (etanolo: Emulphor: NaCl).

Risultati

Effetti dei cannabinoidi sui tumori murini

Delta-9-THC, il delta-8-THC, e il cannabinolo (CBN) tutti hanno inibito la crescita del tumore del polmone di Lewis primario, mentre il cannabidiolo (CBD), la crescita del tumore avanzato.

Somministrazione orale di 25, 50, o 100 mg delta-9-THC/kg inibito la crescita del tumore primario da 48, 72, e 75% rispettivamente, quando misurata 12 giorni dall’inoculazione tumore (tabella 1).

2

 

Il giorno 19, i topi dato delta-9-THC ha avuto una riduzione del 34% delle dimensioni del tumore primario. Giorno 30, la dimensione del tumore primario era 76% quello dei controlli e solo quelli dato 100 mg delta-9-THC/kg avuto un significativo aumento del tempo di sopravvivenza (36%). Topi trattati con un delta-9-THC hanno mostrato una leggera perdita di peso nel periodo di 2 settimane (perdita media, 0,3 g a 50 mg / kg e 0,1 g a 100 mg / kg). Questo può essere paragonato a ciclo-ohosphamide, che ha causato la perdita di peso si avvicina al 20% (Tabella 2).

3

 

Attività delta-8-THC era simile a quello di delta-9-THC, quando somministrato per via orale al giorno fino alla morte (tabella 2). Tuttavia, come con il delta-9-THC, la crescita del tumore primario avvicinato i valori di controllo dopo 3 settimane. Quando misurata 12 giorni dall’inoculo del tumore, tutte le dosi (50-400 mg / kg) di delta-8-THC inibito la crescita del tumore primario tra il 40 e il 60%. Significativa inibizione è stato visto anche il giorno 21, che è stato paragonabile a topi trattati con ciclofosfamide. Sebbene questo non fosse il regime ottimale per ciclofosfamide, era il protocollo di controllo positivo fornito dal NSC (11). Tutti i dati delta-8-THC sopravvissuto significativamente più lungo rispetto ai controlli, eccetto quelli trattati con 100 mg / kg. Mouse dati 50, 200, e 400 mg / kg di delta-8-THC avevano un aumentato la durata della vita di 22,6, 24,6 e 27,2%, rispettivamente, rispetto al 33% per i topi trattati con 20 mg di ciclofosfamide / kg.

Pirano copolimero, un immunopotentiator (12) quando somministrato a 50 mg / kg, anche significativamente aumentato il tempo di sopravvivenza degli animali (39,3%).

CBN, somministrata tramite sonda gastrica tutti i giorni fino alla morte, ha dimostrato attività antitumorale contro il carcinoma del polmone di Lewis quando viene valutato il giorno 14 dopo l’inoculazione del tumore (tabella 3).

4

 

Crescita del tumore primario è stato inibito del 77%, a dosi di 100 mg / kg al giorno 14, ma solo del 11% giorno 24. A 50 mg / kg al giorno 14, ma solo del 11% giorno 24. A 50 mg / kg, CBN inibito la crescita del tumore primario solo del 32%, misurato al giorno 14, e nessuna inibizione stato osservato il giorno 24, tuttavia, questi animali è sopravvissuto 27% più lunga.

CBD, somministrato a 25 o 200 mg / kg al giorno fino alla morte, non ha mostrato proprietà tumore-inibitori, misurato con primaria polmonare Lewis dimensioni del tumore o il tempo di sopravvivenza (tabella 4).

5

 

Topi In questo esperimento, CBD-trattati hanno mostrato la crescita del tumore primario migliorato. Tuttavia, il controllo della frequenza di crescita tumorale in questo esperimento era ridotta rispetto agli studi precedenti.

Tempo di sopravvivenza di BDF 1 topi di hosting L1210 leucemia non è stato prolungato di trattamento delta-9-THC (tabella 5).

6

 

Topi trattati con delta-9-THC a dosi di 50, 100 e 200 mg / kg somministrati per via orale ogni giorno fino alla morte, sopravvissero 8.5, 7.8 e 8,6 giorni, rispettivamente, rispetto a 8,6 giorni per topi trattati con il diluente. Tuttavia, delta-9-THC inhigited FLV-splenomegalia indotta da 71% a 200 mg / kg, rispetto al 90,2% per il controllo positivo actinomicina D (0,25 mg / kg). Anche se c’era una inibizione dose-correlato, solo la dose elevata era statisticamente significativa (tabella 6).

7

 

Effetto dei cannabinoidi su cellule isolate in vitro

Cellule isolate incubate in vitro rappresentano un metodo predittivo semplice, affidabile, e, auspicabilmente, per il controllo degli effetti di agenti di diversi parametri biochimici contemporaneamente. L’incorporazione di 3H-TdR nel conteggio TCA-precipitabili nelle cellule del polmone di Lewis isolate è mostrato in testo-figura 2.Simili tipi di curve sono stati visti per il midollo osseo e le cellule L1210. In tutti i casi, per 15-45 minuti c’è stato un aumento lineare della 3H-TdR assorbimento nella frazione TCA-precipitable. Qualitativamente, dati simili (non mostrati) sono stati osservati dopo un impulso con 14C-uridina. Actinomicina D (1 mcg / ml) preferenzialmente inibito incorporazione 14C-uridina dopo uridina assorbimento era diminuita a meno del 30% di quella del controllo (dati non mostrati). Questa è una prova indiretta che stavamo misurando la sintesi di RNA.

Esperimenti (dati non mostrati) fatti con 5-FU (10 -4 M) ha indicato che, nelle cellule del midollo osseo isolate, sia con assorbimento di timidina con il tempo di delta-9-THC (10 -5 M) sulle cellule di polmone di Lewis è raffigurato nella text-figura 2.

8

 

In questo esperimento, delta-9-THC causato un assorbimento non lineare di 3H-TdR. A 30 minuti, captazione di 3H-TdR nella frazione di acido-precipitable era di circa il 50% di quella del controllo di incubazione più lunghi (ad esempio, 60 min) non sono cambiati in modo significativo il modello di assorbimento per il controllo e de; le cellule tumorali trattate ta-9-THC . L’effetto di diversi cannabinoidi sulla captazione di 3H-TdR in cellule incubate in vitro hanno indicato che delta-9-THC, delta-8-THC e CBN prodotto una inibizione dose-dipendente di radiomarcatura captazione nei tre tipi cellulari (tabella 7 ). Questi risultati, presentati come percentuale di inibizione radiomarcato assorbimento rispetto al controllo, rappresentato un effetto di cannabinoidi su un aspetto della sintesi macromolecolare.

CBD era il meno attivo dei cannabinoidi, ma mostrava la sua massima attività nelle cellule leucemiche L1210. Altri dati (non mostrati) indicano che questi composti similmente effetto l’assorbimento di 14C-uridina nella frazione di acido-precipitable. Ara-C marcatamente inibito 3H-TdR assorbimento più drammaticamente di fatto i cannabinoidi (tabella 7). Si noti che il delta-9-THC esibito proprietà inibitorie nella isolato Lewis tumore del polmone e L1210 cellule a concentrazioni che non interferiscono con l’assorbimento di timidina nelle cellule del midollo osseo. A determinate concentrazioni di CBD (2,5 x 10 -6 e 2,5 X 10-7M), radiomarcato assorbimento è stata costantemente stimolata in cellule del midollo osseo e in diversi esperimenti con le cellule di polmone di Lewis isolate.

Discussione

Abbiamo studiato quattro cannabinoidi per attività antineoplastica contro tre modelli tumorali animali in vivo e per l’attività citotossica o cystostatic in due linee di cellule tumorali e cellule del midollo osseo in vitro.

I cannabinoidi (delta-9-THC, delta-8-THC e CBN) attivi in ​​vivo contro le cellule tumorali del polmone di Lewis sono attivi anche nel sistemi in vitro. La sensibilità differenziale di delta-9-THC contro le cellule del polmone di Lewis contro le cellule del midollo osseo è unico in quanto il delta-8-THC e CBN sono ugualmente attivi in ​​questi sistemi. Johnson e Wiersma (5) hanno riportato che delta-9-THC somministrato iv causato una riduzione metamielociti midollo osseo e un aumento di linfociti. E ‘chiaro dai dati se questa è una depressione di mielopoiesi o se rappresenta una infiltrazione linfocitaria nel midollo osseo. L’uso di cellule del midollo osseo isolate, che rappresentano una non neoplastica dei tessuti in rapida proliferazione, consente una rapida valutazione e la valutazione dei sensititity droga e specificità, e, quindi, può prevedere la tossicità relativi alla soppressione del midollo osseo.

CBD ha mostrato un’attività inhibitory sia contro le cellule del polmone di Lewis in vivo o Lewis polmone e cellule di midollo osseo in vitro a 10-5M un 10-6M, rispettivamente. Infatti, il tasso di crescita del tumore in topi trattati con CBD era significativamente aumentata durante i controlli. Ciò può, in parte, essere la conseguenza della osservazione fatta in vitro (cioè, 10-7M CBD stimolata timidina), che può essere riflessa da un aumentato tasso di crescita tumorale. Un problema legato all’uso di cannabinoidi è lo sviluppo di tolleranza a molti dei suoi effetti comportamentali (13). Risulta inoltre che funzioni tolleranza nelle chemioterapia di neoplsms dal fatto che la crescita del tumore del polmone di Lewis inizialmente è marcatamente inibiti ma, per 3 settimane, approcci che di topi trattati con veicolo (tabelle 1, 3). Questo, in parte, può riflettere terapie farmacologiche, le dosi utilizzate, aumento del metabolismo dei farmaci, o la conversione a metaboliti con azioni antagoniste al delta-9-THC. Essa può anche rappresentare alcune modifiche cellulari tumorali rendendo la cellula insensibile a questi farmaci.

Di ulteriore interesse è stata la mancanza di attività di delta-9-THC contro il L1210 in vivo, mentre gli studi invitro L1210 indicato che il delta-9-THC potrebbe effettivamente inibire timidina. La ragione apparente per questa discrepanza può essere correlato alla frazione alta crescita e il tempo di raddoppio breve di questo tumore. I dati in vitro, non indica che le cannabinids possiedono quel grado di attività, ad esempio, ara-C, che “cura” L1210 topi, è di diversi ordini di grandezza più potente su base molare di delta-9-THC in vitro.

Inibizione della crescita tumorale e sopravvivenza aumentata animale dopo trattamento con delta-9-THC può, in parte, essere dovuto alla capacità del farmaco di inibire la sintesi dell’acido nucleico. Dati preliminari con cellule di polmone di Lewis in coltura tissutale indicano che il 10-5M delta-9-THC inibisce del 50% l’assorbimento di 3H-TdR nel conteggi acido-precipitabili su un periodo di incubazione di 4 ore. Determinazione simultanea delle frazioni solubili in acido non ha mostrato effetti inibitori sulla assorbimento radioattivo. Pertanto, il delta-9-THC può essere che agisce in loco (s) distale per l’assorbimento di precursore. Stiamo attualmente valutando la piscina acido-solubile, per vedere se la fosforilazione del precursore è coinvolto nell’azione di delta-9-THC.

Questi risultati prestano ulteriore supporto alla crescente evidenza che, oltre ai ben noti effetti comportamentali di delta-9-THC, questo agente modifica altre risposte cellulari che possono avere maggiore significato biologico nel senso che hanno attività antineoplastica. Le alte dosi di delta-9-THC (cioè, 200 mg / kg) non sono tollerabili in esseri umani. Su base superficie corporea, questo sarebbe di circa 17 mg / m (2) per i topi. L’estrapolazione di un uomo di 60 kg richiederebbe 1.020 mg per dose comparabili. Le dosi più alte somministrate all’uomo sono stati 250-300 mg (14). Se solo cannabinoidi attivi nel sistema nervoso centrale (SNC) presentano questa proprietà antitumorale non è la domanda, dal momento che CBN, che manca di marijuana-come psicoattività, è molto attivo nei nostri sistemi (15).

Con le indagini di struttura-attività, gli agenti più attivi possono essere progettati e sintetizzati privi di o hanno ridotto l’attività del SNC. Che questi composti attraversano facilmente la barriera emato-encefalica e non possiedono molte delle manifestazioni tossiche di agenti citotossici attualmente utilizzati, loro un gruppo interessante di farmaci da studiare rende.

RIFERIMENTI
1. Singer AJ: Marihuana: Chimica, farmacologia e modelli di consumo sociale. Ann NY Acad Sci 191: 3-261 1971
2. Leuchtenberger C, Leuchtenberger R, Schneider A: Effetti della marijuana e il fumo di tabacco sulla fisiologia del polmone umano. Nature 241: 137-139,1973
3. Zimmerman AM, McClean DK: Azione di agenti di stupefacenti e allucinogeni sul ciclo cellulare. Di droga e il ciclo cellulare (Zimmerman AM, Padilla GM. Cameron IL, eds.). New York, Academic Press, 1973, pp.67-94
4. Stenchever MA, Kunysz TJ, Allen MA: rotture cromosomiche nei consumatori di marijuana. Am J Obstet Gynecol 118: 105-113, 1974
5. JohnsonRT, Wiersema V: Repressione di leukopoieses midollo osseo da delta-9-THC. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 7: 613-616, 1974
6. Kolodny RC, Masters WH, Kolodner RM, et al: La depressione dei livelli plasmatici di testosterone dopo l’uso cronico di marijuana intensivo. N Engl J Med 290: 872-874, 1974
7. Nahas GG, Suchu-Foca N, Armand JP, et al: L’inibizione della immunità cellulare nei fumatori di marijuana. Science 183: 419-420, 1974
8. Levy JA, Munson AE, Haris LS, et al: Effetto del delta-8 e di delta-9-tetraidrocannabinolo sulla risposta immunre nei topi. Il farmacologo 16: 259, 1974
9. Harris LS, Munson AE, Friedman MA, et al: Ritardo della crescita tumorale da delta-9-tetradydrocannabinol. Il farmacologo 16: 259, 1974
10. Mayo JG: Biologic caratterizzazione del sottocute impiantato Lewis tumore al polmone. Cancro Chemother Rep 3: 325-330, 1972
11. Geran RI, Greenberg NH, MacDonald MM, et al: Protocolli per agenti di screening e di prodotti naturali contro i tumori di origine animale e di altri sistemi biologici.Cancro Chemother Rep 3: 13, 1972
12 Munson AE, Regelson W, Lawrence W: La risposta bifasica del sistema reticoloendoteliale (RES) prodotto da pirano copolimero e il suo rapporto con risposta immunologica. J Reticuloendothel Soc. 7: 375-385, 1970
13. McMillan DE, Dewey WL, Turk RF, et al: I livelli ematici di 3H-delta-9-tetraidrocannabinolo e dei suoi metaboliti nel piccioni tolleranti e non tolleranti. Biochem Pharmacol 22: 383-397, 1973
14. Jones RT: I 30 giorni di viaggio di studi clinici di tolleranza della cannabis e dipendenza. Atti della Conferenza Internazionale sulla farmacologia della cannabis.Savanah, Georgia, 1974, p.29
15. Hollister LE: relazioni struttura-attività di uomo di costituenti della cannabis e omologhi e metaboliti di delta-9-tetraidrocannabinolo. Farmacologia 11: 3-11, 1974
Stefano Auditore
Presidente Associazione No Profit FreeWeed Board

Nato a Cernusco sul Naviglio, il 12/02/1986

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