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Studio: Il Cannabidiolo allevia i Sintomi Psicotici della Schizofrenia

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Traduzione di Stefano Auditore

FM Leweke 1 , 2 , D Piomelli 3 , 4 , F Pahlisch 1 , 3 , D Muhl 2 , 3 , CW Gerth 2 , C Hoyer 1 , 2 , J Klosterkötter 2 , M Hellmich 5 e D Koethe 1 , 2

  1. 1 Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Istituto Centrale di Salute Mentale, Facoltà di Medicina di Mannheim, Heidelberg, Mannheim, Germania
  2. 2 Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Università di Colonia, Colonia, Germania
  3. 3 Dipartimento di Farmacologia e Biochimica, Università della California, Irvine, CA, USA
  4. 4 L’Unità di Drug Discovery and Development, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italia
  5. 5 Istituto di Statistica Medica, Informatica ed Epidemiologia, Università di Colonia, Colonia, Germania

Corrispondenza: Prof. FM Leweke, Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia, Istituto Centrale di Salute Mentale, Università di Heidelberg, Facoltà di Medicina di Mannheim, J5, 68159 Mannheim, in Germania. E-mail: leweke@cimh.de , D Piomelli, Dipartimento di Farmacologia e Biochimica, Università della California, Irvine, 3101 Gillespie Neuroscienze Fondo, Irvine, CA 91697-4625, USA. E-mail: piomelli@uci.edu

Astratto

Cannabidiolo è un componente di marijuana che non attiva i recettori dei cannabinoidi, ma inibisce moderatamente il degrado di anandamide.Abbiamo precedentemente riportato che un aumento dei livelli di anandamide nel fluido cerebrospinale inversamente correlata ai sintomi psicotici. Inoltre, la segnalazione anandamide migliorato lasciare a un tasso più basso di transizione da stati prodromici iniziali nella psicosi franca così come transizione rinviata. Nel nostro approccio traslazionale, abbiamo effettuato un doppio-cieco, studio clinico randomizzato di cannabidiolo vs amisulpride, un potente antipsicotico, nella schizofrenia acuta per valutare la rilevanza clinica dei nostri risultati iniziali. In entrambi i casi il trattamento è sicuro e ha portato ad un significativo miglioramento clinico, ma cannabidiolo visualizzato un profilo di effetti collaterali nettamente superiore. Inoltre, il trattamento cannabidiolo è stato accompagnato da un aumento significativo dei livelli di anandamide nel siero, che è stato significativamente associato con un miglioramento clinico. I risultati suggeriscono che l’inibizione di anandamide disattivazione può contribuire agli effetti antipsicotici di cannabidiolo potenzialmente rappresentano un meccanismo completamente nuovo nel trattamento della schizofrenia.


Introduzione

La ricerca di farmaci sicuri ed efficaci per trattare la schizofrenia è ostacolato dalla natura complessa di questo disturbo, che è noto per coinvolgere più neurotrasmettitori cerebrali. 1 Tra questi sono i cannabinoidi endogeni, una famiglia di messaggeri lipidici che colpiscono gli stessi recettori della superficie cellulare che esercitano da Δ 9 -tetraidrocannabinolo nella marijuana. 2 Poiché Δ 9-tetraidrocannabinolo e di altri agonisti dei cannabinoidi ad azione diretta può indurre sintomi psicotici, sia in volontari sani, 3 , 4 , 5 e pazienti schizofrenici, 6 , 7è stato suggerito che l’iperattività del endocannabinoide sistema potrebbe contribuire a stati psicotici. 8 , 9 Questa idea ha alimentato due studi clinici su larga scala con CB 1 di tipo antagonisti del recettore dei cannabinoidi nella schizofrenia, che produssero, tuttavia, i risultati negativi. 10 , 11 Una visione diametralmente opposta – cioè che certi componenti del sistema endocannabinoide potrebbero avere un ruolo protettivo nella schizofrenia – è stato suggerito da studi con pazienti schizofrenici antipsicotici-naïve, in cui è stato trovato che l’intensità dei sintomi vissuta da questi soggetti era negativamente correlata con i livelli di anandamide cerebrospinale, 12 , 13 un trasmettitore endocannabinoide noti per essere coinvolti nella regolazione del dolore, l’umore e cognizione. 14Coerentemente con queste osservazioni cliniche, gli esperimenti sugli animali hanno dimostrato che il blocco farmacologico di degradazione dell’anandamide attenua, piuttosto che esalta, comportamenti simil-psicotici indotti nei roditori da anfetamine e fenciclidina . 15 , 16

Il cannabidiolo è un componente non-psicotropo della marijuana che si lega ai recettori CB1 solo relativamente molto bassa affinità 17 , 18 ed è privo di cannabimimetica palese o in pro-psicotici. 17 Studi biochimici indicano che il cannabidiolo potrebbe migliorare endogeno anandamide segnalazione indirettamente, inibendo la degradazione intracellulare di anandamide catalizzata dall’enzima acidi grassi ammide idrolasi (FAAH). 19 Inoltre, i rapporti preliminari di casi clinici suggeriscono che il cannabidiolo potrebbe esercitare effetti antipsicotici nei pazienti schizofrenici. 20 , 21 , 22 Inoltre, studi sperimentali dimostrano che il cannabidiolo riduce la psicosi -come gli effetti di Δ 9 -tetraidrocannabinolo e sintetici analoghi. 22 , 23


Materiali e metodi

Studi pre-clinici

Rilevamento di etanolammidi di acidi grassi

I livelli sierici di anandamide, palmityolethanolamide e oleoylethanolamide sono stati determinati al basale, il giorno 14 e il giorno 28 mediante cromatografia liquida / spettrometria di massa come descritto in precedenza. 24 , 25

Test FAAH

Attività FAAH è stata misurata a 37  ° C per 30  min in 0,5  ml di tampone Tris (50  m m , pH 7,5) contenente acido grasso privo di siero albumina bovina (0,05 % , w / v), proteine ​​da omogenati di tessuto del cervello di ratto membrane (50  mg), il cannabidiolo (0,3  μ m , 1  μ m , 3  μ m , 10  μ m , 30  μ m , 0,3 m m , 0,1  m m e 1  m m ) e ( 3 H-etanolammina) anandamide ( 10  000  d.pm, attività specifica 20  Ci  mmol -1 ). Per risposta concentrazione del farmaco CBD è stato disciolto in dimetilsolfossido e aggiunta ai campioni ad una concentrazione finale di 1 % dimetilsolfossido. Le reazioni sono state fermate con cloroformio /metanolo (1:1, 1  ml), e la radioattività è stata misurata negli strati acquosi mediante conteggio a scintillazione liquida.

Studio clinico

Questo studio è stato terapeutico-esplorativo (fase II), in doppio cieco, monocenter, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato processo clinico di cannabidiolo vs amisulpride (CBD-CT1; ClinicalTrials.gov Identifier:. NCT00628290).Il protocollo di studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Università di Colonia e del BfArM (Istituto federale per farmaci e prodotti medicali). Inizialmente uno psichiatra indipendente ha valutato i pazienti a confermare la loro capacità di fornire il consenso informato. Poi, il consenso informato scritto è stato ottenuto da ciascun paziente dopo una spiegazione dettagliata di procedure di studio.

Uomini e donne in età 18-50 anni che hanno avuto una diagnosi di schizofrenia o psicosi schizofreniforme secondo i criteri del DSM-IV erano eleggibili per lo studio.Tutti i pazienti sono stati ricoverati al basale e durante il giorno 28, dopo l’assegnazione casuale al trattamento. Un totale di 42 pazienti ricoverati del Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia dell’Università di Colonia, hanno partecipato allo studio. In tutto, 37 pazienti erano affetti da schizofrenia paranoide acuta (DSM-IV 295,30). Altri 5 pazienti sono stati inizialmente diagnosticati come affetti da psicosi schizofreniforme (DSM-IV 295,40) in base alla durata della malattia, ma sono stati seguiti e diagnosticati con schizofrenia paranoide dopo aver completato lo studio. Solo i pazienti acutamente psicotici, con un totale Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) Segna maggiore di o uguale a36 ed un fattore BPRS THOT (disturbi del pensiero) Punteggio maggiore di o uguale a12 sono stati ammessi a partecipare. I pazienti con una selezione della droga nelle urine positivo per droghe illecite in generale e cannabinoidi in particolare, non sono stati autorizzati a partecipare al fine di evitare una interazione di cannabinoidi attualmente bioattivi (compresi cannabidiolo) con il trattamento. Altri criteri di esclusione erano disturbi psichiatrici rilevanti, compresi i disturbi da uso di sostanze, precedente trattamento con un antipsicotico depot entro 3 mesi prima della partecipazione allo studio, una storia di resistenza al trattamento, definito dalla persistenza di sintomi gravi nonostante un trattamento adeguato con almeno due antipsicotici o precedente trattamento con clozapina, un rilevante e / condizione medica o instabile e insufficiente la contraccezione, la gravidanza o l’allattamento al seno in pazienti di sesso femminile.

Sono stati arruolati 42 pazienti schizofrenici acutamente esacerbati che avevano incontrato i criteri DSM-IV. In tutto, 39 pazienti sono stati valutati in base alla modifica intention-to-treat ( Tabella 1 ), 33 sono stati osservati e trattati secondo il protocollo e tutti i 42 erano valide per la valutazione della sicurezza (Figura 1 ). Dopo un periodo di screening di fino a 7 giorni e un periodo minimo di 3 giorni pazienti liberi da antipsicotici sono stati randomizzati (1:1) a ricevere il cannabidiolo o amisulpride iniziano con 200 mg al giorno ciascuno e aumentata gradualmente di 200 mg al giorno per un dose giornaliera di 200 mg quattro volte al giorno (totale 800 mg al giorno) ciascuno entro la prima settimana. La farmacia ospedaliera ha fornito i kit di medicazione individuali secondo una sequenza di randomizzazione preparato da una persona che altrimenti non coinvolto nello studio (estrazione a sorte di carta di una ciotola). Il rispettivo trattamento è stato mantenuto per altre 3 settimane. Una riduzione di ogni trattamento a 600 mg al giorno è stato permesso per motivi clinici, come gli effetti collaterali indesiderati dopo settimana 2, che era il caso di tre pazienti nel cannabidiolo e cinque pazienti nel gruppo di trattamento amisulpride. Inoltre, lorazepam co-farmaco è stato permesso fino a 7,5 mg al giorno durante l’intero studio.

Figura 1.

Figura 1 - Purtroppo non siamo in grado di fornire un testo alternativo accessibili per questo.  Se avete bisogno di assistenza per accedere a questa immagine, si prega di contattare help@nature.com o l'autoreFlusso partecipante; set di analisi: VFS, valida per la sicurezza; MITT, modificato intention-to-treat e PP, per protocollo.

 

Misurazioni cliniche

I punti finali delle prove cliniche sono generalmente accettati e raccomandati da parte dell’Agenzia europea per i medicinali per la misurazione delle variazioni clinicamente osservati nei pazienti con psicosi schizofrenica e schizofreniforme acuta. La BPRS e la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) sono stati entrambi usati come misure di esito primarie per la valutazione dei sintomi psicotici al basale, giorno 14 e il giorno 28 del periodo di trattamento dello studio. La BPRS è stato implementato nel processo per stabilire un digiuno per valutare parametri di sicurezza in caso di un rilevante peggioramento dei sintomi nei pazienti singoli e stata valutata il giorno 7 e il giorno 21, se clinicamente rilevanti con decisione del ricercatore. Gli effetti collaterali sono stati valutati utilizzando il extrapiramidali Symptom Scale (EPS) e comprendevano la misura della prolattina sierica (mg  l -1 ) e il peso corporeo (kg).Misure di sicurezza inclusi elettrocardiogrammi ripetuti così come i parametri del sangue di routine.

Ipotesi e analisi statistica

L’obiettivo principale dello studio era di determinare se cannabidiolo proposta per 28 giorni era non inferiore a amisulpride nel trattamento dei pazienti con schizofrenia come misurato dalla PANSS e BPRS. Gli effetti collaterali sono stati valutati utilizzando il extrapiramidali Symptom Scale e comprendevano la misurazione della prolattina sierica (mg  l -1 ) e il peso corporeo (kg). Misure di sicurezza inclusi elettrocardiogrammi ripetuti così come i valori ematici di routine. I punti finali sono generalmente accettati e raccomandati da parte dell’Agenzia europea per i medicinali per la misurazione delle variazioni clinicamente osservati nei pazienti con psicosi schizofrenica e schizofreniforme acuta.

Abbiamo programmato per assegnare in modo casuale 35 pazienti per ciascun gruppo di trattamento che avrebbe fornito 82 % il potere di rilevare un effect size di 0,7 ( ≈ 9 / 13 = Δ σ ) nel PANSS cambiamento dal basale / punteggio totale BPRS a due -lati 5 % livello di significatività utilizzando un due campioni non aggiustata t -test. 26 Sfortunatamente, l’iscrizione è stata significativamente influenzata dalla esclusione dei pazienti cannabinoidi-positivi nello screening delle urine di droga ( Figura 1 ), che ha portato ad una conclusione dello studio a causa di scadenza del finanziamento.

La variabile primaria di efficacia era la differenza intra-individuale di PANSS e BPRS al basale (giorni -8 a -1) e il giorno 28, che è, PANSS / BPRS (baseline) meno PANSS / BPRS (giorno 28). L’ipotesi principale da sottoporre a prova di conferma con il test parametrico Sasabuchi, ( α = 2,5 % , unilaterale) è stato rilevante inferiorità del cannabidiolo vs amisulpride, cioè, 0 : μ cannabidiolo- θ · μ Amisulpride≤ 0 vs 1 : μ cannabidiolo – θ · μ Amisulpride > 0 con θ = 80 % ( μ . indica il valore atteso) 27 Equivalentemente, un 95 % intervallo di confidenza per il rapporto μcannabidiolo μ Amisulpride è stato calcolato (secondo Fieller). La non-inferiorità parametro θ = 80 % è stato scelto perché nella letteratura PANSS / modifiche BPRS del 20-50 % sono discussi come ‘risposta alla terapia’. 28 Così, cambia fino al 20 % può essere considerato clinicamente irrilevante (soprattutto a causa di la grande variabilità intra-individuale; confrontare CPMP / . EWP, 1998) 29

I pazienti con provvedimenti successivi al basale mancanti sono stati esclusi dall’analisi di efficacia. Così, il set di ‘modificato intention-to-treat’ comprendeva tutti i pazienti che erano stati randomizzati, avevano ricevuto alcun farmaco in studio e avevano fornito una valida PANSS / BPRS al giorno 14 o 28. A PANSS missing / BPRS al giorno 28 è stato imputato da ‘ultima osservazione effettuata’ l’ultimo valore precedente valido, LOCF. Il ‘secondo il protocollo’ set comprendeva tutti i pazienti che erano stati trattati e osservati secondo il protocollo.

A effetti misti ripetute misure del modello (matrice di covarianza non strutturato) per il cambio-da-basale compreso basale come covariata con il trattamento, visitare il sito e l’interazione di trattamento-by-visita come effetti fissi (valori mancanti non sono stati imputati). Lo stesso modello di analisi è stato scelto per i risultati secondari ed effetti collaterali. Contrasti specifici sono stati valutati (tra i gruppi a visite specifiche, tra le visite all’interno dei gruppi).

Il set ‘valida per la sicurezza’ comprendeva tutti i pazienti che sono stati randomizzati e ha ricevuto alcun farmaco in studio. Sulla base di questa gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati confrontati tra i gruppi di trattamento con il test esatto di Fisher. Data la natura esplorativa dello studio, tutte le analisi sono state eseguite senza adeguamenti della molteplicità. Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando IBM SPSS Statistics 19 (Somers, NY, USA) e R 2.12.1 (Vienna, Austria; prova Sasabuchi, intervallo di confidenza del Fieller).

Risultati

L’ipotesi di base per il nostro approccio traslazionale era che il miglioramento della segnalazione anandamide dalla somministrazione del cannabidiolo dovrebbe tradursi in un miglioramento dei sintomi psicotici. Per mettere alla prova questa ipotesi, abbiamo effettuato 4 settimane in doppio cieco, a gruppi paralleli, randomizzato, studio clinico con controllo attivo del cannabidiolo vs dopamina D / D 3antagonista dei recettori amisulpride, uno dei farmaci più efficaci attualmente in uso per il trattamento della schizofrenia. 30 pazienti sottoposti sia cannabidiolo o trattamento amisulpride mostrato un miglioramento clinico significativo, valutato dalla riduzione del punteggio PANSS totale ( P <0,001, giorno 28 vs giorno 0, figura 2a ) così come per tutte le sottocategorie di sintomi della schizofrenia ( figure 2b-d , Tabella 2 ). Confronto (modificato intention-to-treat) degli effetti clinici di amisulpride e cannabidiolo rivelato alcuna differenza significativa tra i due trattamenti (1,0, 95 % intervallo di confidenza -12,6 a 14,6, = 0,884; tabella 2), il test di conferma di non inferiorità con l’80 % di ritenzione vincolato ha prodotto un rapporto di mezzi 0.94 (CBD / AMI) con il 95 % intervallo di confidenza 0,55-1,59. Così non-inferiorità sembra molto plausibile, ma non ha potuto essere dimostrato, = 0.27 (unilaterale). I risultati erano molto simili utilizzando il protocollo per set e / o le BPRS ( Tabella 2 ). Abbiamo trovato alcuna differenza nella percentuale di responder ( 20 % miglioramento nel punteggio totale PANSS) per ogni trattamento (CBD 15 / 20, AMI 14 / 19, = 1.000). Inoltre, lorazepam co-farmaco non ha influenzato significativamente i nostri risultati (Figura supplementare 1). Questi risultati suggeriscono che il cannabidiolo è efficace nel miglioramento dei sintomi psicotici come amisulpride antipsicotico standard.maggiore di o uguale a

Figura 2.

Figura 2 - Purtroppo non siamo in grado di fornire un testo alternativo accessibili per questo.  Se avete bisogno di assistenza per accedere a questa immagine, si prega di contattare help@nature.com o l'autoreVariazioni rispetto al basale in positivo e sintomi negativi Scale (PANSS), punteggi determinati utilizzando effetti misti misure ripetute modello di analisi (aggiustato per baseline). ( a ) PANSS punteggio totale. ( b ) il punteggio PANSS-positivo. ( c ) il punteggio PANSS-negativi. ( d ) il punteggio PANSS generale. I dati mostrano predetto mezzi e SE ad ogni debole. La significatività statistica è calcolata tra i gruppi (  Pminore o uguale a 0.05, † † Pminore o uguale a0.01 e † † † Pminore o uguale a 0.001) e vs basale (cioè, 0, * CBD, # AMI; * * * / # # # Pminore o uguale a 0.05, * * / # # Pminore o uguale a 0.01, / # Pminore o uguale a 0.001).

L’uso di farmaci antipsicotici è associato ad effetti collaterali frequenti, che influenzano notevolmente la conformità acuta e l’aderenza trattamento a lungo termine. Questi includono disturbi motori (i cosiddetti sintomi extrapiramidali), aumento di peso e disfunzioni sessuali. Rispetto al amisulpride, abbiamo trovato che il trattamento con il cannabidiolo è stato associato ad un significativo minor numero di sintomi extrapiramidali ( = 0,006; Figura 3a ), meno peso ( = 0,010;Figura 3b ), e più basso aumento di prolattina, un predittore di galattorrea e disfunzioni sessuali ( P <0.001; figura 3c ). Inoltre, il cannabidiolo è stato ben tollerato (Tabella supplementare 3) e non ha influenzato significativamente funzioni epatiche o cardiache.

Figura 3.

Figura 3 - Purtroppo non siamo in grado di fornire un testo alternativo accessibili per questo.  Se avete bisogno di assistenza per accedere a questa immagine, si prega di contattare help@nature.com o l'autoreLe variazioni rispetto al basale effetti collaterali determinati utilizzando effetti misti misure ripetute modello di analisi (aggiustato per baseline). ( a ) extrapiramidali Symptom Scale (EPS). ( b ) aumento di peso. ( c ) prolattina. I dati mostrano predetto mezzi e SE ad ogni debole. La significatività statistica è calcolata tra i gruppi (  Pminore o uguale a 0.05, † † Pminore o uguale a 0.01 e † † † Pminore o uguale a 0.001) e vs basale (cioè, 0, * CBD, # AMI; * * * / # # # Pminore o uguale a 0.05, * * / # # Pminore o uguale a 0.01, / # Pminore o uguale a 0.001).

Il lavoro precedente ha suggerito che il cannabidiolo può proteggere anandamide dalla disattivazione interferendo con l’attività FAAH 15. Abbiamo confermato questo risultato mostra che il cannabidiolo inibisce la FAAH nel ratto membrane cerebrali con una concentrazione efficace mediana di 8,6 ± 0,2  μ m ( = 12).Abbiamo scoperto inoltre che cannabidiolo, ad una concentrazione che riduce l’attività FAAH da ~ 50 % (10  μ m ), non interagisce significativamente con un ampio panel di recettori per neurotrasmettitori che sono rilevanti per la schizofrenia, compreso dopamina, glutammato e serotonina. Per determinare se il trattamento con il cannabidiolo riduce l’attività FAAH nei nostri soggetti di studio, abbiamo misurato le concentrazioni di anandamide nel siero prima e dopo l’esposizione al cannabidiolo o amisulpride. Livelli di anandamide erano più elevati nei soggetti esposti a cannabidiolo che in quelli esposti a amisulpride ( Figura 4a ).È importante sottolineare che i livelli sierici di due substrati-la FAAH supplementare non cannabimimetica mediatori lipidici palmitoiletanolamide ( Fig. 4b ) e oleoylethanolamide ( Figura 4c ), sono stati elevati nei pazienti schizofrenici trattati con cannabidiolo, rispetto a quelli trattati con amisulpride.

Figura 4.

Figura 4 - Purtroppo non siamo in grado di fornire un testo alternativo accessibili per questo.  Se avete bisogno di assistenza per accedere a questa immagine, si prega di contattare help@nature.com o l'autoreLe variazioni rispetto al basale di acidi grassi substrati amide idrolasi determinato utilizzando effetti misti misure ripetute modello di analisi (aggiustato per baseline). ( a ) L’anandamide (AEA) nel siero. ( b ) oleoylethanolamide (OEA) nel siero. ( c ) palmitoiletanolamide (PEA) nel siero. I dati mostrano predetto mezzi e SE ad ogni debole. La significatività statistica è calcolata tra i gruppi (  Pminore o uguale a 0.05, † † Pminore o uguale a 0.01 e † † † Pminore o uguale a 0.001) e vs basale (cioè, 0, * CBD, # AMI; * * * / # # # Pminore o uguale a 0.05, * * / # # Pminore o uguale a 0.01, / # Pminore o uguale a0.001).

Quindi, per valutare se la capacità di alterare l’attività FAAH potrebbe contribuire agli effetti antipsicotici di cannabidiolo, abbiamo studiato la relazione tra cambiamenti nei livelli di anandamide nel siero e sintomi psicotici (analisi pendenza media). Abbiamo trovato un’associazione statisticamente significativa tra aumento dei livelli di anandamide e diminuzione dei sintomi psicotici in pazienti trattati con cannabidiolo ( = 0,0012). Al contrario, nessuna associazione è stata trovata in pazienti trattati con amisulpride ( = 0,64) ( Figura 5 ). Inoltre, tale rapporto era apparente per oleoylethanolamide siero (piste mediana: il cannabidiolo -0.05 1 /(pmol ml -1 ), = 1.00, amisulpride 5.91 1 / (pmol ml -1 ), = 0.30) o siero palmitoiletanolamide (mediana sci: il cannabidiolo -3.8 1 / (pmol ml -1 ), = 0,091, amisulpride -5.6 1 / (pmol ml -1 ), = 0.19). Questi risultati suggeriscono l’esistenza di un nesso funzionale tra gli effetti antipsicotici di cannabidiolo e la sua capacità di inibire la degradazione dell’anandamide, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se questo link rappresenta la causa ed effetto.

Figura 5.

Figura 5 - Purtroppo non siamo in grado di fornire un testo alternativo accessibili per questo.  Se avete bisogno di assistenza per accedere a questa immagine, si prega di contattare help@nature.com o l'autoreAssociazione di cambiamento in anandamide nel siero e cambiamento nei sintomi positivi e negativi Scala punteggio totale nei pazienti trattati e osservati per protocollo. ( a ) variazioni individuali di pazienti trattati con cannabidiolo ( = 14).( b ) i cambiamenti individuali di pazienti trattati con amisulpride ( = 8). P -valori sono da Wilcoxon dell’ipotesi nulla che la distribuzione di pendenza è simmetrica intorno allo zero.

Discussione

I nostri risultati dimostrano che il componente non cannabimimetica di marijuana, cannabidiolo, esercita clinicamente rilevanti effetti antipsicotici che sono associati con marcata tollerabilità e sicurezza, rispetto ai farmaci correnti. Sebbene una pletora di meccanismi farmacologici hanno recentemente suggerito rilevante per l’effetto antipsicotico del cannabidiolo 31 del meccanismo farmacologico primario attraverso il quale cannabidiolo esercita questo effetto antipsicotico nell’uomo non è chiara attualmente. Tuttavia, l’associazione significativa osservata in pazienti trattati con cannabidiolo tra miglioramento dei sintomi clinici e livelli di anandamide sierici suggerisce che la capacità del cannabidiolo di inibire l’attività FAAH e migliorare segnalazione anandamide intrinseca potrebbe essere un componente funzionalmente significativa delle sue proprietà antipsicotici. Anche se solo i livelli sierici di anandamide sono stati valutati in questo studio in confronto con campioni di liquido cerebrospinale, 13 , 32, l’effetto sistemico del cannabidiolo sull’inibizione della FAAH è altamente probabile che riflettersi in questo comparto. Inoltre, mentre i valori sierici di endocannabinoidi sono stati trovati meno utile nelle fasi iniziali della schizofrenia, sono stati riportati utile nei casi più cronici. 33 , 34 La nostra interpretazione è sostenuta da due insiemi di dati clinici. In primo luogo, in un tempo relativamente un’ampia coorte di pazienti schizofrenici antipsicotici-naïve ( = 47), sono stati trovati livelli di anandamide cerebrospinale essere inversamente correlato con i sintomi psicotici. 13 In secondo luogo, i soggetti ad alto rischio di psicosi 35 che presentavano i livelli più bassi cerebrospinale di anandamide anche hanno mostrato un rischio più elevato per il transito di psicosi franca. 32 Come spesso accade in questo tipo di studio, non possiamo escludere che il cannabidiolo può ridurre i sintomi psicotici attraverso meccanismi complementari o addirittura alternativi alla inibizione FAAH, comprese le interazioni con serotonina 5-HT 1A recettori , 36 recettori GPR55 37 e potenziali recettori vanilloidi-1 Transient Receptor. 19 Tuttavia, i nostri risultati forniscono una spiegazione razionale per ulteriori test clinici degli inibitori di FAAH selettivi nella schizofrenia.


Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interessi.


Riferimenti

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Ringraziamenti

Questo studio è stato sostenuto da sovvenzioni dal Stanley Medical Research Institute (FML) e il National Institute on Drug Abuse (DP). Le fonti di finanziamento avevano alcuna influenza sulla progettazione dello studio o l’analisi e l’interpretazione dei risultati. Riconosciamo il contributo di Drs Frauke Schultze-Lutter e Stephan Ruhrmann al protocollo e il design e del Dott. Christian Mauss, Brit M Nolden, Tobias Buzello, Miriam A Neatby e Anita Haensel per l’esecuzione della parte clinica di questo studio.

Siamo anche grati al Prof. Andrea Giuffrida per il suo contributo fecondo nel corso di questo studio.

 

Fonte: http://www.nature.com/tp/journal/v2/n3/full/tp201215a.html

Stefano Auditore
Presidente Associazione No Profit FreeWeed Board

Nato a Cernusco sul Naviglio, il 12/02/1986

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Commenti

One Response so far.

  1. Luca Francesco ha detto:
    Salve;
    sono in cura psichiatrica da più di venti anni. Da allora mi hanno diagnosticato diverse patologie come Bourdelaine, schizofrenia ed ora una forma di autismo.
    I medici psichiatri che mi seguono, ritengono che sono un soggetto a cui la canapa fà male.
    Fumo da quando ho 13 anni ed ora ne ho 45.
    Ho cercato molte volte, di sensibilizzare i medici e gli infrùermieri che mi seguono, sul mio uso di canapa, ma ho sempre trovato davanti a mè un muro contro di loro.
    A chi mi potrei rivolgere?
    Vorrei poter aver diritto alla canapa terapeutica, ma il centro di salute mentale di Bolzano ritiene che sono un individuo a cui la canapa fà male.
    Comunque non mollo e continuo a stare meglio quando fumo qualche canna.
    Meglio un pò di erba che gli psicofarmaci che lasciano delle impurità come residuo nel organismo; non vi pare?
     

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