CANNABINOIDI: Potenziali Agenti Antitumorali, di Manuel Guzmán

Articolo di Manuel Guzman – Traduzione di Stefano Auditore

I cannabinoidi – i componenti attivi della Cannabis sativa e loro derivati ​​- esercitano effetti palliativi nei pazienti affetti da cancro, impedendo la nausea, vomito e dolore e stimolando l’appetito. Inoltre, questi composti hanno dimostrato di inibire la crescita delle cellule tumorali in coltura e modelli animali modulando le principali vie di segnalazione cellulare. I cannabinoidi sono in genere ben tollerati, e non producono effetti tossici generalizzati delle chemioterapie convenzionali. Quindi, potrebbero i cannabinoidi essere utilizzati per sviluppare nuove terapie antitumorali?
Il sistema cannabinoide endogeno

I cannabinoidi derivati ​​da piante quali Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), così come i loro analoghi sintetici, agiscono nell’organismo attivando specifici recettori della superficie cellulare che sono normalmente impegnata da una famiglia di ligandi endogeni – la endocannabinoidi (vedi figura). Il primo endocannabinoide scoperto è stato chiamato anandamide (AEA), dal sanscrito ananda, ‘beatitudine interna’, e con riferimento alla sua struttura chimica – arachidonoylethanolamide, l’ammide di acido arachidonico (AA) e etanolammina (Et).

La derivata seconda rachidonic-acido (2-arachidonoilglicerolo (2-AG)) che si lega ai recettori dei cannabinoidi è stata successivamente descritta endocannabinoide. Questa, insieme con i loro recettori e ai processi specifici di sintesi assorbimento e degradazione, costituiscono il sistema dei cannabinoidi endogeni.
Una funzione consolidata del sistema cannabinoide endogeno è il suo ruolo nella neuromodulazione cerebrale.

Neuroni postsinaptici sintetizzano precursori degli endocannabinoidi legata alla membrana e permettono a loro di rilasciare endocannabinoidi attivi in seguito di un aumento di liberi concentrazioni citosoliche di Ca2 +: per esempio, dopo il legame dei neurotrasmettitori (NT) per la loro ionotropici (iR) o recettori metabotropici (mR). Successivamente endocannabinoidi agiscono come messaggeri retrogradi legandosi a recettori presinaptici CB1 dei cannabinoidi, che sono accoppiati alla inibizione della tensione-sensibili canali del Ca2 + e l’attivazione di canali di K +.

Questa membrana blunts depolarizzazione e esocitosi, inibendo così la liberazione di neurotrofine come il glutammato, dopamina e acido γ-amminobutirrico (GABA) e che interessano, a sua volta, processi quali l’apprendimento, il movimento e la memoria, rispettivamente.La segnalazione neuromodulatoria degli endocannabinoidi viene terminato da un sistema di trasporto di membrana non identificato (T) e una famiglia di enzimi degradativi intracellulari, il migliore dei quali è caratterizzato acido grasso ammide idrolasi (FAAH), che degrada AEA a AA e Et. Il sistema cannabinoide endogeno potrebbe anche esercitare funzioni modulatorie fuori dal cervello, sia nel sistema nervoso periferico e in siti extraneurali, processi come dolore periferico, il tono vascolare, la pressione intraoculare e la funzione immunitaria di controllo.

gz                                                        gzm

Figura 1: . vie di segnalazione coinvolte nel controllo del destino delle cellule da parte dei cannabinoidi

I cannabinoidi esercitano i loro effetti legandosi a specifici recettori G-protein-coupled. Il recettore cannabinoide CB1 segnala diverse vie cellulari differenti. Questi includono l’inibizione del ciclasi (AC)-ciclico chinasi AMP-proteina A (PKA) pathway; modulazione di conduttanze di ioni, attraverso l’inibizione di Ca2 voltaggio-sensibile + canali (VSCC) e l’attivazione del rilascio di Ca2 + dai depositi intracellulari, l’attivazione del mitogeno attivati ​​cascate della proteina chinasi (chinasi extracellulare segnale-regolata (ERK), giugno chinasi amino-terminale (JNK) e p38); attivazione del phosphatidylinositol3-chinasi (PI3K)-AKT, e la generazione di ceramide, sia acutamente attraverso FAN- sphingomyelinase (fattore associato sphingomyelinase neutro attivazione-SMasi) e sustainedly attraverso sintesi de novo. La diafonia tra i differenti vie è stata omessa per semplificazione.

 

guzman

 

Figura 2: cannabinoide differenziale segnalazione nelle trasformate contro cellule gliali non trasformate. 

a)In cellule di glioma, i cannabinoidi possono indurre due picchi di ceramide (linea continua). Il picco di breve termine avviene attraverso l’idrolisi della sfingomielina e non è correlato alla apoptosi.Il picco a lungo termine avviene la sintesi de novo di ceramide, è coinvolto in apoptosi, e non si verifica in astrociti normali o in cloni glioma-cellulari che sono resistenti all’apoptosi indotta da cannabinoidi (linea tratteggiata).

b) In cellule di glioma, i cannabinoidi indotti da accumulo di ceramide inibisce AKT e induce l’apoptosi, mentre negli astrociti normali cannabinoidi attivano AKT e prevenire l’inibizione AKT ceramide-indotta, promuovendo in tal modo la sopravvivenza.

Farmacocinetica dei cannabinoidi

La via di somministrazione influenza il decorso e l’intensità del effetto. Attualmente, l’uso clinico di cannabinoidi è limitato alla somministrazione orale di dronabinol e nabilone. Tuttavia, l’assorbimento di questo percorso è lento e irregolare; i cannabinoidi potrebbero essere degradati dagli acidi dello stomaco; tassi di metabolismo di primo passaggio nel fegato varia notevolmente tra gli individui, ed i pazienti a volte possono avere più di un picco plasmatico, il che rende più difficili da controllare gli effetti della Cannabis. Segnalazioni aneddotiche indicano che in alcuni pazienti la cannabis è più efficace e potrebbe avere un minor numero di effetti psicologici quando fumata  rispetto a quando assunta per via orale. Tuttavia, il fumo di cannabis contiene gli stessi agenti cancerogeni chimici che si trovano nel tabacco, rendendolo potenzialmente dannoso in uso a lungo termine e difficile da indagare in studi clinici. Una alternativa più sicura per la somministrazione per via inalatoria di cannabinoidi è stata recentemente prodotta da GW Pharmaceuticals e Bayer AG. Questo è un estratto di cannabis medicinale conosciuto come il Sativex, contenente tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo, che viene amministrato da spruzzare in bocca ed è ora in studi clinici per il dolore ed i sintomi debilitanti della sclerosi multipla. Altre vie di somministrazione dei cannabinoidi testati in modo superficiale nell’uomo comprendono l’assunzione per via endovenosa (THC e dexanabinol in soluzione salina / etanolo / adiuvante), rettale (supposte THChemisuccinate) e la somministrazione sublinguale (e THC-estratti di cannabis cannabidiolrich). Questi tre percorsi eludono i predetti problemi di somministrazione orale, producendo picchi plasmatici di farmaco singoli, rapidi e di qualità. Data la sua elevata idrofobicità, quando assorbito, il THC si lega alle lipoproteine ​​e l’albumina nel plasma e viene mantenuto principalmente nel tessuto adiposo – il principale sito di stoccaggio del THC a lungo termine. Il THC è solo lentamente rilasciato nel sangue e altri tessuti del corpo, in modo che l’eliminazione completa dal corpo è lenta (emivita 1-3 giorni). Metabolismo THC si verifica principalmente da isoenzimi epatici del citocromo P450. Il processo produce 11-idrossi-THC e molti altri metaboliti derivanti dalla idrossilazione, ossidazione, coniugazione e di altre modificazioni chimiche che sono stati cancellati dal corpo attraverso l’escrezione.

 

Conclusioni:

  • I cannabinoidi, i componenti attivi della Cannabis sativa e loro derivati, agiscono nell’organismo mimando sostanze endogene, gli endocannabinoidi, che attivano i recettori dei cannabinoidi specifici. I Cannabinoidi esercitano effetti palliativi nei pazienti con cancro e inibiscono la crescita del tumore in animali da laboratorio.
  • L’effetto palliativo migliore consolidato dei cannabinoidi nei pazienti affetti da cancro è l’inibizione della nausea indotta da chemioterapia e il vomito. Oggi, capsule di Δ9-tetraidrocannabinolo (dronabinol (Marinol)) e il suo analogo sintetico nabilone (Cesamet) sono approvati per questo scopo.
  • Altri potenziali effetti palliativi dei cannabinoidi nei pazienti affetti da cancro – supportati da studi clinici di fase III – includono la stimolazione dell’appetito e l’inibizione del dolore. In relazione al primo, dronabinol è ora prescritto per l’anoressia associata a perdita di peso nei pazienti con AIDS.
  • I cannabinoidi inibiscono la crescita tumorale in animali da laboratorio. Lo fanno modulando le principali vie di segnalazione cellulare, inducendo in tal modo l’arresto della crescita diretta e la morte delle cellule tumorali, così come inibendo l’angiogenesi tumorale e le metastasi.
  • I cannabinoidi sono composti antitumorali selettivi, in quanto possono uccidere le cellule tumorali senza intaccare i loro omologhi non trasformati. E ‘probabile che i recettori dei cannabinoidi regolino nelle cellule sopravvivenza e morte cellulare  e percorsi in modo diverso, in cellule tumorali e non tumorali.
  • I cannabinoidi hanno profili di droga di sicurezza favorevole e non producono effetti tossici generalizzati delle chemioterapie convenzionali. L’uso di cannabinoidi in medicina, tuttavia, è limitato per via del loro effetto psicoattivo, e per superare questo sono state progettate delle terapie a base di cannabinoidi che sono privi di effetti collaterali indesiderati.
  • È necessaria un’ulteriore ricerca di base e preclinica sulle proprietà antitumorali dei cannabinoidi. Sarebbe auspicabile che i test clinici possano accompagnare questi studi di laboratorio per permettere di usare questi composti nel trattamento del cancro.

 

Dipartimento di Biochimica
e Biologia Molecolare I, Facoltà di Biologia, Università Complutense,
28040 Madrid, Spagna.

LEAVE A COMMENT